✍️ Este NOSI, emitido pelo National Institute of Mental Health (NIMH), enfatiza abordagens inovadoras que alavancam inteligência artificial (IA) e aprendizado de máquina (AM) para aprimorar os processos de descoberta de medicamentos psiquiátricos.
1️⃣ PROPÓSITO:
🎯 Objetivo: incentivar o uso de métodos de inteligência artificial (IA)/aprendizado de máquina (AM) para acelerar qualquer uma das etapas da Descoberta de Medicamentos (DM) pré-clínica: identificação de alvos, identificação de moléculas/compostos e otimização de moléculas/compostos;
👉 Foco: descoberta pré-clínica de medicamentos;
👎 Fora do escopo: estudos de habilitação de Novos Medicamentos em Investigação (NMI), aumento de escala para fabricação, e pesquisa e desenvolvimento clínicos;
👍 Fortemente incentivados: abordagens científicas em equipe nas quais a força e o conhecimento de vários indivíduos em ciências computacionais, biologia e especialização clínica em doenças psiquiátricas, entre outras;
💻 “IA/AM”: refere-se à IA e seus subconjuntos (aprendizado de máquina, aprendizado profundo, redes neurais, processamento de linguagem natural).
2️⃣ HISTÓRICO:
💊 Nos últimos anos, o programa da Divisão de Neurociência e Ciência Comportamental Básica (Division of Neuroscience and Basic Behavioral Science – DNBBS) do NIMH tem apoiado a descoberta e o desenvolvimento de novos candidatos a medicamentos visando diferentes aspectos da biologia complexa da doença mental;
🫗 Apesar dos sucessos notáveis, como a criação de um portfólio robusto de novos candidatos a medicamentos pré-clínicos e clínicos para diversos alvos terapêuticos, ainda há uma necessidade de reduzir os riscos e acelerar as principais etapas do processo de descoberta e desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos;
👩💻👨💻 Impulsionados pelo rápido crescimento de grandes dados biomédicos (p. ex., ferramentas de pesquisa e dados de referência desenvolvidos por meio do PsychENCODE e da iniciativa BRAIN, como o BICCN e o Informatics Program), aumento no poder de computação e otimização contínua de algoritmos de computação, os métodos de IA/AM fornecem oportunidades para expandir a eficiência da descoberta e do desenvolvimento de medicamentos seguros e eficazes;
👣 Processo de DM pré-clínico: iterativo, multifacetado e complexo. Requer 1️⃣ pesquisa científica básica e identificação de alvos, 2️⃣ farmacologia de alvos, 3️⃣ identificação de moléculas/compostos e 4️⃣ otimização de moléculas/compostos e seleção de candidatos. Os programas de IA/AM podem ser aplicados em todas as etapas de DM pré-clínica;
🔢 Algoritmos de IA/AM: podem interpretar dados biológicos complexos, prever interações moleculares, analisar dados genéticos, genômicos e proteômicos para identificar potenciais alvos de doenças, identificar e validar alvos de medicamentos adequados, prever a interação entre moléculas e proteínas alvo, ajudar na concepção de medicamentos com especificidade, potência e efeitos adversos potenciais mínimos, agilizar a otimização de compostos líderes e identificar potenciais candidatos a medicamentos;
➕ Além disso, os métodos de IA/AM podem ajudar a prever rotas sintéticas viáveis para a preparação de moléculas de sucesso ou líderes semelhantes a medicamentos.
3️⃣ OBJETIVOS DA PESQUISA:
💊 Este NOSI aproveita a rápida expansão dos métodos de IA/AM e sua aplicação a alguns dos aspectos mais desafiadores, trabalhosos e custosos da descoberta de medicamentos psiquiátricos e do desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos;
🎯 Objetivo central: desenvolver e usar métodos de IA/AM para acelerar o desenho e a otimização de medicamentos para novos alvos de doenças psiquiátricas;
➕ Outro objetivo: criar ferramentas analíticas avançadas de código aberto que serão disponibilizadas a pesquisadores na academia e em empresas de biotecnologia e farmacêuticas.
✍️ Exemplos de modelos computacionais podem incluir, mas não estão limitados a:
🎯 Identificação do alvo:
• Identificação de novos alvos.
• Modelos computacionais para a previsão do papel de um alvo na doença.
• Análise de dados de amostras de pacientes em estados saudáveis e doentes para gerar novos alvos terapêuticos.
• Identificar biomarcadores farmacodinâmicos pré-clínicos para validar o mecanismo de ação da molécula/composto.
• Identificar características genéticas associadas à resposta de ataque/liderança em linhas celulares ou organoides.
• Elucidar caminhos convergentes a jusante e possível identificação de novos alvos.
💊 Identificação da molécula/composto:
• Modelos de IA/AM para desenho de novos medicamentos, incluindo bibliotecas combinatórias.
• Projeto de bibliotecas de compostos in silico.
• Triagem virtual de novos compostos com atividade de ligação ao alvo do fármaco desejado, geração e otimização de moléculas/compostos, resposta ao fármaco e previsão de sinergia.
• Previsão das propriedades físico-químicas.
• Previsão das propriedades ADMET.
• Previsão da capacidade de drogar alvos.
• Previsão da relação estrutura-atividade (REA).
• Previsão da afinidade de ligação e outras propriedades farmacológicas de moléculas.
• Desenvolvimento de triagem virtual baseada em fenótipo.
💊 Otimização de moléculas/compostos:
• Previsão da dose e toxicidade.
• Previsão de DMPK.
• Modelagem de interações proteína-proteína (IPPs) e interações fármaco-alvo usando dados estruturais empíricos ou informações estruturais previstas.
• Integração de IA/AM com informações de estrutura de proteínas 3D para simulações de encaixe.
• Melhorando a síntese de moléculas projetadas:
• Previsão de retrosíntese.
• Previsão de reação avançada.
• Previsão e implementação da permeabilidade da barreira hematoencefálica guiada por IA/AM na descoberta terapêutica de doenças psiquiátricas.
• Modelos de IA/AM para predição de estrutura e desenho de moduladores de pequenas moléculas de alvos que modulam processos-chave de transcrição/tradução cerebral como:
• DNA metiltransferases (DNMTs).
• Proteínas Ten-Eleven Translocation (TETs).
• Proteínas de ligação ao RNA (PLRs) associadas à tradução.
• Modelos de IA/AM para predição de estrutura e desenho de moduladores de pequenas moléculas de alvos que modulam RNAs.
⚠️ As aplicações DEVEM incluir testes experimentais das previsões feitas pelo modelo.
👨🎓 Os candidatos devem seguir o Aviso de Considerações do NIMH sobre o Uso de Abordagens Neurocomportamentais Animais em Estudos Básicos e Pré-clínicos (https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-MH-19-053.html).
👎 ÁREAS DE BAIXA PRIORIDADE DO PROGRAMA:
• Métodos computacionais de IA/AM não diretamente relacionados ao desenvolvimento pré-clínico.
• Aplicações que propõem apenas o desenvolvimento de métodos computacionais sem testar experimentalmente as previsões feitas pelo modelo.
• Aplicações que propõem examinar os efeitos funcionais de genes de risco sem alta confiança estatística.
⚠️ Estudos com foco em ferramentas e modelos computacionais para mecanismos moleculares e celulares subjacentes aos processos cerebrais devem considerar: https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-MH-25-045.html
📤 INFORMAÇÕES SOBRE INSCRIÇÃO E ENVIO:
📆 Este aviso se aplica às datas de vencimento em ou após 25 de janeiro de 2025 e às datas de recebimento subsequentes até 8 de janeiro de 2029.
👇 Envie inscrições para esta iniciativa usando um dos seguintes avisos de oportunidade de financiamento ou qualquer reemissão desses anúncios até a data de expiração deste aviso:
• PAR-22-031 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PAR-22-031.html) – Descoberta de medicamentos para distúrbios do sistema nervoso (R01 Ensaios Clínicos Não Permitidos).
• PAR-22-032 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PAR-22-032.html) – Descoberta de medicamentos para distúrbios do sistema nervoso (R21 Ensaios Clínicos Não Permitidos).
• PAR-25-036 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PAR-25-036.html) – Desenvolvimento e aplicação de ligantes de imagem PET e SPECT como biomarcadores para descoberta de medicamentos e estudos fisiopatológicos de distúrbios do SNC (R01 Ensaio Clínico Opcional).
• PAR-25-063 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PAR-25-063.html) – Desenvolvimento e triagem de ensaios para descoberta de resultados químicos validados para distúrbios cerebrais (R01 Ensaio Clínico Não Permitido).
• PA-25-301 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-25-301.html) – Subvenção para Projeto de Pesquisa do NIH (R01 Ensaio Clínico Parent Não Permitido).
• PA-25-303 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-25-303.html) – Subsídio para Projeto de Pesquisa do NIH (R01 Estudos Experimentais Básicos com Humanos Parent Obrigatórios).
• PA-25-305 (https://grants.nih.gov/grants/guide/pa-files/PA-25-305.html) – Subsídio para Projeto de Pesquisa do NIH (R01 Ensaio Clínico Parent Obrigatório).
⚠️ Todas as instruções do “Guia de Aplicação – Como se Candidatar” (https://grants.nih.gov/grants-process/write-application/how-to-apply-application-guide) e do aviso de oportunidade de financiamento usado para envio devem ser seguidas, com os seguintes acréscimos:
• Para consideração de financiamento, os candidatos devem incluir “NOT-MH-25-050” (sem aspas) no campo Agency Routing Identifier (caixa 4B) do formulário SF424 R&R. Os pedidos sem essas informações na caixa 4B não serão considerados para esta iniciativa.
🤓 Os candidatos são fortemente encorajados a entrar em contato com a equipe do Programa NIMH ao desenvolver suas inscrições para determinar o alinhamento do trabalho proposto com as prioridades programáticas do NIMH. Os pedidos que não atenderem aos termos deste NOSI não serão considerados para a iniciativa NOSI.
